Sa patuloy na pag-unlad ng teknolohiyang molecular biology, ang relasyon sa pagitan ng mga mutation ng gene at mga depekto at sakit ay nakakuha ng higit at mas malalim na pag-unawa.Ang mga nucleic acid ay nakakaakit ng maraming pansin dahil sa kanilang malaking potensyal para sa aplikasyon sa pagsusuri at paggamot ng mga sakit.Ang mga gamot na nucleic acid ay tumutukoy sa artipisyal na synthesized na mga fragment ng DNA o RNA na may mga function ng paggamot sa sakit.Ang mga naturang gamot ay maaaring direktang kumilos sa mga target na gene na nagdudulot ng sakit o mga target na mRNA na nagdudulot ng sakit, at gumaganap ng isang papel sa pagpapagamot ng mga sakit sa antas ng gene.Kung ikukumpara sa mga tradisyunal na maliliit na molekula na gamot at antibody na gamot, ang mga nucleic acid na gamot ay maaaring umayos sa pagpapahayag ng mga gene na nagdudulot ng sakit mula sa ugat, at may mga katangiang "paggamot sa mga sintomas at paglunas sa ugat".Ang mga gamot na nucleic acid ay mayroon ding malinaw na mga pakinabang tulad ng mataas na kahusayan, mababang toxicity, at mataas na pagtitiyak.Dahil ang unang nucleic acid na gamot na fomivirsen sodium ay inilunsad noong 1998, maraming nucleic acid na gamot ang naaprubahan para sa klinikal na paggamot.

Ang mga gamot na nucleic acid na kasalukuyang nasa merkado sa buong mundo ay pangunahing kinabibilangan ng antisense nucleic acid (ASO), small interfering RNA (siRNA), at nucleic acid aptamers.Maliban sa mga nucleic acid aptamer (na maaaring lumampas sa 30 nucleotides), ang mga nucleic acid na gamot ay karaniwang mga oligonucleotide na binubuo ng 12 hanggang 30 nucleotides, na kilala rin bilang mga oligonucleotide na gamot.Bilang karagdagan, ang mga miRNA, ribozymes at deoxyribozymes ay nagpakita rin ng mahusay na halaga ng pag-unlad sa paggamot ng iba't ibang mga sakit.Ang mga gamot na nucleic acid ay naging isa sa mga pinaka-promising na larangan sa pananaliksik at pagpapaunlad ng biomedicine ngayon.

Mga halimbawa ng aprubadong nucleic acid na gamot

Antisense nucleic acid

Ang teknolohiyang antisense ay isang bagong teknolohiya sa pagpapaunlad ng droga batay sa prinsipyo ng Watson-Crick base complementation, gamit ang mga partikular na komplementaryong DNA o RNA fragment na artipisyal na na-synthesize o na-synthesize ng organismo upang partikular na i-regulate ang pagpapahayag ng mga target na gene.Ang antisense nucleic acid ay may base sequence na pantulong sa target na RNA at maaaring partikular na magbigkis dito.Ang mga antisense nucleic acid sa pangkalahatan ay kinabibilangan ng antisense DNA, antisense RNA at ribozymes.Kabilang sa mga ito, dahil sa mga katangian ng mataas na katatagan at mababang halaga ng antisense DNA, ang antisense DNA ay sumasakop sa isang nangingibabaw na posisyon sa kasalukuyang pananaliksik at aplikasyon ng mga antisense na nucleic acid na gamot.

Ang Fomivirsen sodium (trade name Vitravene) ay binuo ni Ionis Novartis.Noong Agosto 1998, inaprubahan ito ng FDA para sa paggamot ng cytomegalovirus retinitis sa mga immunocompromised na pasyente (pangunahin ang mga pasyente ng AIDS), na naging unang nucleic acid na gamot na ibinebenta.Pinipigilan ng Fomivirsen ang bahagyang pagpapahayag ng protina ng CMV sa pamamagitan ng pagbubuklod sa tiyak na mRNA (IE2), at sa gayon ay kinokontrol ang pagpapahayag ng mga viral gene upang makamit ang mga therapeutic effect.Gayunpaman, dahil sa paglitaw ng high-efficiency na antiretroviral therapy, na lubos na nabawasan ang bilang ng mga pasyente, noong 2002 at 2006, kinansela ng Novartis ang pahintulot sa merkado ng mga gamot na Fomivirsen sa Europa at Estados Unidos ayon sa pagkakabanggit, at ang produkto ay nasuspinde mula sa merkado.

Ang Mipomersen sodium (trade name Kynamro) ay isang ASO na gamot na binuo ng French company na Genzyme.Noong Enero 2013, inaprubahan ito ng FDA para sa paggamot ng homozygous familial hypercholesterolemia.Pinipigilan ng Mipomersen ang pagpapahayag ng ApoB-100 protein (apolipoprotein) sa pamamagitan ng pagbubuklod sa ApoB-100mRNA, at sa gayon ay makabuluhang binabawasan ang low-density lipoprotein cholesterol ng tao, low-density lipoprotein at iba pang mga indicator, ngunit dahil sa mga side effect tulad ng toxicity sa atay, Disyembre 13, 2012, tinanggihan din ng EMA ang pagbebenta ng gamot sa parehong araw.

Noong Setyembre 2016, ang Eteplirsen (trade name na Exon 51) na binuo ng Sarepta para sa paggamot ng Duchenne muscular dystrophy (DMD) ay inaprubahan ng FDA.Ang mga pasyente ng DMD ay hindi maaaring normal na magpahayag ng functional na anti-atrophic na protina dahil sa mga mutasyon sa DMD gene sa katawan.Ang Eteplirsen ay partikular na nagbubuklod sa exon 51 ng pre-messenger RNA (Pre-mRNA) ng protina, nag-aalis ng exon 51, at nagpapanumbalik ng ilang downstream genes Ang normal na pagpapahayag ng, transkripsyon at pagsasalin upang makakuha ng bahagi ng dystrophin, upang makamit ang therapeutic effect.

Ang Nusinersen ay isang ASO na gamot na binuo ng Spinraza para sa paggamot ng spinal muscular atrophy at inaprubahan ng FDA noong Disyembre 23, 2016. Noong 2018, ang Inotesen na binuo ni Tegsedi para sa paggamot ng adult hereditary transthyretin amyloidosis ay inaprubahan ng FDA.Noong 2019, ang Golodirsen, na binuo ng Sarepta para sa paggamot ng Duchenne muscular dystrophy, ay inaprubahan ng FDA.Mayroon itong parehong mekanismo ng pagkilos gaya ng Eteplirsen, at ang site ng pagkilos nito ay naging exon 53. Sa parehong taon, ang Volanesorsen, na pinagsama-samang binuo ng Ionisand Akcea para sa paggamot ng familial hyperchylomicronemia, ay inaprubahan ng European Medicines Agency (EMA).Kinokontrol ng Volanesorsen ang metabolismo ng triglyceride sa pamamagitan ng pagpigil sa paggawa ng apolipoprotein C-Ⅲ, ngunit mayroon din itong side effect ng pagpapababa ng mga antas ng platelet.

Ang Defibrotide ay isang halo ng oligonucleotide na may mga katangian ng plasmin na binuo ng Jazz.Naglalaman ito ng 90% DNA single-stranded DNA at 10% DNA double-stranded.Ito ay inaprubahan ng EMA noong 2013 at pagkatapos ay inaprubahan ng FDA para sa paggamot ng malubhang hepatic veins.Occlusive na sakit.Maaaring pataasin ng defibrotide ang aktibidad ng plasmin, pataasin ang plasminogen activator, itaguyod ang up-regulation ng thrombomodulin, at bawasan ang pagpapahayag ng von Willebrand factor at plasminogen activator inhibitors upang makamit ang mga therapeutic effect

siRNA     

Ang siRNA ay isang maliit na fragment ng RNA na may tiyak na haba at pagkakasunod-sunod na ginawa sa pamamagitan ng pagputol ng target na RNA.Ang mga siRNA na ito ay maaaring partikular na mahikayat ang pagkasira ng target na mRNA at makamit ang mga epekto sa pagpapatahimik ng gene.Kung ikukumpara sa mga kemikal na maliliit na molekula na gamot, ang gene silencing effect ng mga gamot na siRNA ay may mataas na pagtitiyak at kahusayan.

Noong Agosto 11, 2018, ang unang siRNA drug patisiran (trade name Onpattro) ay inaprubahan ng FDA at opisyal na inilunsad.Ito ay isa sa mga pangunahing milestone sa kasaysayan ng pag-unlad ng teknolohiya ng interference ng RNA.Ang Patisiran ay magkasamang binuo ng Alnylam at Genzyme, isang subsidiary ng Sanofi.Ito ay isang siRNA na gamot para sa paggamot ng namamana na thyroxine-mediated amyloidosis.Noong 2019, ang givosiran (trade name na Givlaari) ay inaprubahan ng FDA bilang pangalawang gamot na siRNA para sa paggamot ng acute hepatic porphyria sa mga nasa hustong gulang.Noong 2020, nakabuo ang Alnylam ng pangunahing uri I na gamot para sa paggamot ng mga bata at matatanda.Ang Lumasiran na may mataas na oxaluria ay inaprubahan ng FDA.Noong Disyembre 2020, ang Inclisiran, na pinagsamang binuo ng Novartis at Alnylam para sa paggamot ng adult hypercholesterolemia o mixed dyslipidemia, ay inaprubahan ng EMA.

Aptamer

Ang mga nucleic acid aptamer ay mga oligonucleotide na maaaring magbigkis sa iba't ibang target na molekula tulad ng maliliit na organikong molekula, DNA, RNA, polypeptides o mga protina na may mataas na pagkakaugnay at pagtitiyak.Kung ikukumpara sa mga antibodies, ang mga nucleic acid aptamer ay may mga katangian ng simpleng synthesis, mas mababang gastos at malawak na hanay ng mga target, at may mas malawak na potensyal para sa paggamit ng gamot sa diagnosis, paggamot at pag-iwas sa sakit.

Ang Pegaptanib ay ang unang nucleic acid aptamer na gamot na binuo ng Valeant para sa paggamot ng wet age-related macular degeneration at inaprubahan ng FDA noong 2004. Kasunod nito, inaprubahan ito ng EMA at PMDA noong Enero 2006 at Hulyo 2008 at napunta sa merkado.Pinipigilan ng Pegaptanib ang angiogenesis sa pamamagitan ng kumbinasyon ng spatial na istraktura at vascular endothelial growth factor upang makamit ang mga therapeutic effect.Simula noon, nakatagpo ito ng kumpetisyon mula sa mga katulad na gamot na Lucentis, at ang bahagi nito sa merkado ay bumaba nang husto.

Ang mga gamot na nucleic acid ay naging isang mainit na lugar sa klinikal na gamot at bagong merkado ng gamot dahil sa kanilang kapansin-pansin na nakakagamot na epekto at maikling yugto ng pag-unlad.Bilang isang umuusbong na gamot, nahaharap ito sa mga hamon habang nahaharap sa mga pagkakataon.Dahil sa mga exogenous na katangian nito, ang pagiging tiyak, katatagan at epektibong paghahatid ng mga nucleic acid ay naging pangunahing pamantayan para sa paghusga kung ang oligonucleotides ay maaaring maging lubos na epektibong mga nucleic acid na gamot.Ang mga di-target na epekto ay palaging isang mahalagang punto ng mga gamot na nucleic acid na hindi maaaring balewalain.Gayunpaman, ang mga nucleic acid na gamot ay maaaring makaapekto sa pagpapahayag ng mga gene na nagdudulot ng sakit mula sa ugat, at maaaring makamit ang sequence specificity sa single-base level, na may mga katangian ng "paggamot sa ugat na sanhi at paggamot sa mga sintomas".Sa pagtingin sa pagkakaiba-iba ng parami nang parami ng mga sakit, ang genetic na paggamot lamang ang makakamit ng mga permanenteng resulta.Sa patuloy na pagpapabuti, pagiging perpekto at pag-unlad ng mga kaugnay na teknolohiya, ang mga gamot na nucleic acid na kinakatawan ng mga antisense nucleic acid, siRNA, at mga nucleic acid aptamer ay tiyak na magpapasimula ng isang bagong alon sa paggamot sa sakit at industriya ng parmasyutiko.

Rmga sanggunian:

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Pagsusuri sa merkado ng mga gamot na nucleic acid sa aking bansa at mga pag-iwas [J].Chinese Journal of Biological Engineering, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Pag-unlad ng pananaliksik sa pharmacology ng mga ibinebentang nucleic acid na gamot[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Pagsusuri ng bisa at pag-unlad ng pananaliksik ng mga ibinebentang nucleic acid na gamot[J].Chinese Journal of New Drugs, 2019, 28(18): 2217-2224.

Tungkol sa may-akda: Si Sha Luo, isang Chinese medicine research and development worker, ay kasalukuyang nagtatrabaho para sa isang malaking domestic drug research and development company, at nakatuon sa pagsasaliksik at pagpapaunlad ng mga bagong Chinese na gamot.

Kaugnay na Mga Produkto:

Cell Direct RT-qPCR kit