Pinagmulan: Medical Micro
Pagkatapos ng pagsiklab ng COVID-19, dalawang bakuna sa mRNA ang mabilis na naaprubahan para sa marketing, na nakakuha ng higit na pansin sa pagbuo ng mga gamot na nucleic acid.Sa mga nakalipas na taon, maraming nucleic acid na gamot na may potensyal na maging blockbuster na gamot ang nag-publish ng klinikal na data, na sumasaklaw sa mga sakit sa puso at metabolic, mga sakit sa atay, at iba't ibang bihirang sakit.Ang mga nucleic acid na gamot ay inaasahang magiging susunod na maliliit na molekula na gamot at antibody na gamot.Ang ikatlong pinakamalaking uri ng gamot.
Kategorya ng gamot na nucleic acid
Ang nucleic acid ay isang biological macromolecular compound na nabuo sa pamamagitan ng polymerization ng maraming nucleotides, at isa sa mga pinakapangunahing sangkap ng buhay.Ang mga gamot na nucleic acid ay isang iba't ibang mga oligoribonucleotides (RNA) o oligodeoxyribonucleotides (DNA) na may iba't ibang mga function, na maaaring direktang kumilos sa mga target na gene na nagdudulot ng sakit o mga target na mRNA upang gamutin ang mga sakit sa antas ng gene Ang papel ng.
▲Ang proseso ng synthesis mula sa DNA patungo sa RNA hanggang sa protina (Pinagmulan ng larawan: bing)
Sa kasalukuyan, ang mga pangunahing nucleic acid na gamot ay kinabibilangan ng antisense nucleic acid (ASO), small interfering RNA (siRNA), microRNA (miRNA), small activating RNA (saRNA), messenger RNA (mRNA), aptamer, at ribozyme., Antibody nucleic acid conjugated drugs (ARC), atbp.
Bilang karagdagan sa mRNA, ang pananaliksik at pagpapaunlad ng iba pang mga nucleic acid na gamot ay nakatanggap din ng higit na pansin sa mga nakaraang taon.Noong 2018, naaprubahan ang unang siRNA na gamot sa mundo (Patisiran), at ito ang unang nucleic acid na gamot na gumamit ng sistema ng paghahatid ng LNP.Sa mga nagdaang taon, ang bilis ng merkado ng mga gamot na nucleic acid ay pinabilis din.Sa 2018-2020 lamang, mayroong 4 na gamot na siRNA, Tatlong gamot sa ASO ang naaprubahan (FDA at EMA).Bilang karagdagan, ang Aptamer, miRNA at iba pang mga larangan ay mayroon ding maraming mga gamot sa klinikal na yugto.
Mga kalamangan at hamon ng mga gamot na nucleic acid
Mula noong dekada 1980, unti-unting lumawak ang pananaliksik at pagpapaunlad ng mga bagong gamot na nakabatay sa target, at maraming bagong gamot ang natuklasan;Ang mga tradisyunal na maliit na molekula na kemikal na gamot at mga antibody na gamot ay parehong nagdudulot ng mga epekto sa parmasyutiko sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga target na protina.Ang mga target na protina ay maaaring Enzymes, receptors, ion channels, atbp.
Bagama't ang mga maliliit na molekula na gamot ay may mga bentahe ng madaling produksyon, oral administration, mas mahusay na pharmacokinetic properties, at madaling pagpasa sa mga cell membrane, ang kanilang pag-unlad ay apektado ng druggability ng target (at kung ang target na protina ay may naaangkop na pocket structure at laki)., Lalim, polarity, atbp.);ayon sa isang artikulo sa Nature2018, 3,000 lamang sa ~20,000 na protina na na-encode ng genome ng tao ang maaaring maging mga gamot, at 700 lamang ang may kaukulang mga gamot na binuo (sa Pangunahing maliliit na molekulang kemikal).
Ang pinakamalaking bentahe ng mga gamot na nucleic acid ay ang iba't ibang mga gamot ay maaaring mabuo lamang sa pamamagitan ng pagbabago ng base sequence ng nucleic acid.Kung ikukumpara sa mga gamot na gumagana sa tradisyonal na antas ng protina, ang proseso ng pagbuo nito ay simple, mahusay, at biologically specific;kumpara sa genomic DNA-level na paggamot, ang mga nucleic acid na gamot ay walang panganib ng gene integration at mas nababaluktot sa oras ng paggamot.Maaaring ihinto ang gamot kapag walang kinakailangang paggamot.
Ang mga gamot na nucleic acid ay may malinaw na mga pakinabang tulad ng mataas na pagtitiyak, mataas na kahusayan at pangmatagalang epekto.Gayunpaman, sa maraming mga pakinabang at pinabilis na pag-unlad, ang mga nucleic acid na gamot ay nahaharap din sa iba't ibang mga hamon.
Ang isa ay ang pagbabago ng RNA upang mapahusay ang katatagan ng mga gamot na nucleic acid at mabawasan ang immunogenicity.
Ang pangalawa ay ang pagbuo ng mga carrier upang matiyak ang katatagan ng RNA sa panahon ng proseso ng paglipat ng nucleic acid at mga gamot na nucleic acid upang maabot ang mga target na selula/target na organo;
Ang pangatlo ay ang pagpapabuti ng sistema ng paghahatid ng gamot.Paano pagbutihin ang sistema ng paghahatid ng gamot upang makamit ang parehong epekto sa mababang dosis.
Pagbabago ng kemikal ng mga gamot na nucleic acid
Ang mga exogenous nucleic acid na gamot ay kailangang malampasan ang maraming mga hadlang upang makapasok sa katawan upang gumanap ng isang papel.Ang mga hadlang na ito ay nagdulot din ng mga kahirapan sa pagbuo ng mga gamot na nucleic acid.Gayunpaman, sa pag-unlad ng mga bagong teknolohiya, ang ilan sa mga problema ay nalutas na sa pamamagitan ng pagbabago ng kemikal.At ang pambihirang tagumpay sa teknolohiya ng sistema ng paghahatid ay may mahalagang papel sa pagbuo ng mga gamot na nucleic acid.
Maaaring mapahusay ng pagbabago ng kemikal ang kakayahan ng mga gamot na RNA na labanan ang pagkasira ng mga endogenous endonucleases at exonucleases, at lubos na mapahusay ang bisa ng mga gamot.Para sa mga gamot na siRNA, ang pagbabago ng kemikal ay maaari ding mapahusay ang pagpili ng kanilang mga antisense strands upang mabawasan ang hindi target na aktibidad ng RNAi, at baguhin ang pisikal at kemikal na mga katangian upang mapahusay ang mga kakayahan sa paghahatid.
1. Pagbabago ng kemikal ng asukal
Sa maagang yugto ng pagbuo ng nucleic acid na gamot, maraming mga compound ng nucleic acid ang nagpakita ng magandang biological na aktibidad sa vitro, ngunit ang kanilang aktibidad sa vivo ay lubhang nabawasan o ganap na nawala.Ang pangunahing dahilan ay ang hindi nabagong mga nucleic acid ay madaling masira ng mga enzyme o iba pang mga endogenous na sangkap sa katawan.Pangunahing kasama sa kemikal na pagbabago ng asukal ang pagbabago ng 2-posisyon na hydroxyl (2'OH) ng asukal sa methoxy (2'OMe), fluorine (F) o (2'MOE).Ang mga pagbabagong ito ay maaaring matagumpay na mapataas ang aktibidad at selectivity, bawasan ang mga di-target na epekto, at bawasan ang mga side effect.
▲Pagbabago ng kemikal ng asukal (pinagmulan ng larawan: sanggunian 4)
2. Phosphoric acid skeleton modification
Ang pinakakaraniwang ginagamit na kemikal na pagbabago ng phosphate backbone ay phosphorothioate, iyon ay, ang isang non-bridging oxygen sa phosphate backbone ng nucleotide ay pinalitan ng sulfur (PS modification).Ang pagbabago ng PS ay maaaring labanan ang pagkasira ng mga nucleases at mapahusay ang pakikipag-ugnayan ng mga nucleic acid na gamot at mga protina ng plasma.Binding capacity, bawasan ang renal clearance rate at taasan ang kalahating buhay.
▲Pagbabago ng phosphorothioate (pinagmulan ng larawan: sanggunian 4)
Bagama't maaaring bawasan ng PS ang affinity ng mga nucleic acid at target na gene, ang PS modification ay mas hydrophobic at stable, kaya isa pa rin itong mahalagang pagbabago sa pakikialam sa maliliit na nucleic acid at antisense nucleic acid.
3. Pagbabago ng limang miyembro na singsing ng ribose
Ang pagbabago ng limang miyembro na singsing ng ribose ay tinatawag na ikatlong henerasyong pagbabago ng kemikal, kabilang ang bridged nucleic acid-locked nucleic acid BNAs, peptide nucleic acid PNA, phosphorodiamide morpholino oligonucleotide PMO, ang mga pagbabagong ito ay maaaring higit pang mapahusay ang nucleic acid na gamot Paglaban sa mga nucleases at pagtitiyak ng affinity, atbp.
4. Iba pang mga kemikal na pagbabago
Bilang tugon sa iba't ibang pangangailangan ng mga gamot na nucleic acid, ang mga mananaliksik ay karaniwang gumagawa ng mga pagbabago at pagbabago sa mga base at nucleotide chain upang mapataas ang katatagan ng mga gamot na nucleic acid.
Sa ngayon, ang lahat ng gamot na naka-target sa RNA na inaprubahan ng FDA ay mga chemically engineered RNA analogs, na sumusuporta sa utility ng chemical modification.Ang mga single-stranded oligonucleotides para sa mga partikular na kategorya ng pagbabago ng kemikal ay naiiba lamang sa pagkakasunud-sunod, ngunit lahat sila ay may magkatulad na pisikal at kemikal na mga katangian, at samakatuwid ay may mga karaniwang pharmacokinetics at biological na katangian.
Paghahatid at pangangasiwa ng mga gamot na nucleic acid
Ang mga gamot na nucleic acid na umaasa lamang sa pagbabago ng kemikal ay madali pa ring mabilis na masira sa sirkulasyon ng dugo, hindi madaling maipon sa mga target na tisyu, at hindi madaling mabisang tumagos sa target na lamad ng cell upang maabot ang lugar ng pagkilos sa cytoplasm.Samakatuwid, kailangan ang kapangyarihan ng sistema ng paghahatid.
Sa kasalukuyan, ang mga nucleic acid drug vector ay pangunahing nahahati sa viral at non-viral vectors.Kasama sa una ang adenovirus-associated virus (AAV), lentivirus, adenovirus at retrovirus, atbp. Kasama sa mga iyon ang mga lipid carrier, vesicle at iba pa.Mula sa pananaw ng mga ibinebentang gamot, ang mga viral vector at lipid carrier ay mas mature sa paghahatid ng mga mRNA na gamot, habang ang maliliit na nucleic acid na gamot ay gumagamit ng mas maraming carrier o teknolohiyang platform gaya ng liposome o GalNAc.
Sa ngayon, karamihan sa mga nucleotide therapies, kabilang ang halos lahat ng aprubadong nucleic acid na gamot, ay pinangangasiwaan nang lokal, tulad ng mga mata, spinal cord, at atay.Ang mga nucleotide ay karaniwang malalaking hydrophilic polyanion, at ang katangiang ito ay nangangahulugan na hindi sila madaling dumaan sa lamad ng plasma.Kasabay nito, ang mga therapeutic na gamot na nakabatay sa oligonucleotide ay kadalasang hindi makakalagpas sa blood-brain barrier (BBB), kaya ang paghahatid sa central nervous system (CNS) ay ang susunod na hamon para sa mga nucleic acid na gamot.
Kapansin-pansin na ang disenyo ng pagkakasunud-sunod ng nucleic acid at pagbabago ng nucleic acid ay kasalukuyang pinagtutuunan ng pansin ng mga mananaliksik sa larangan.Para sa chemical modification, chemically modified nucleic acid, non-natural nucleic acid sequence design or improvement, nucleic acid composition, vector construction, nucleic acid synthesis method, atbp. Ang mga teknikal na paksa ay karaniwang patentable na application subject.
Kunin ang bagong coronavirus bilang isang halimbawa.Dahil ang RNA nito ay isang substance na umiiral sa natural na anyo sa kalikasan, ang "RNA ng bagong coronavirus" mismo ay hindi maaaring bigyan ng patent.Gayunpaman, kung ang isang siyentipikong mananaliksik ay naghihiwalay o nag-extract ng RNA o mga fragment na hindi kilala sa teknolohiya mula sa bagong coronavirus sa unang pagkakataon at inilapat ito (halimbawa, ginagawa itong isang bakuna), kung gayon ang nucleic acid at ang bakuna ay maaaring mabigyan ng mga karapatan sa patent alinsunod sa batas.Bilang karagdagan, ang mga artipisyal na synthesized na nucleic acid molecule sa pananaliksik ng bagong coronavirus, tulad ng mga primer, probes, sgRNA, vectors, atbp., ay patentable na mga bagay.
Pangwakas na pangungusap
Naiiba sa mekanismo ng tradisyonal na maliliit na molekula na kemikal na gamot at antibody na gamot, ang mga nucleic acid na gamot ay maaaring pahabain ang pagtuklas ng gamot sa genetic na antas bago ang mga protina.Nakikinita na sa patuloy na pagpapalawak ng mga indikasyon at patuloy na pagpapabuti ng mga teknolohiya ng paghahatid at pagbabago, ang mga nucleic acid na gamot ay magpapasikat ng mas maraming pasyenteng may sakit at tunay na magiging isa pang klase ng mga produktong pampasabog pagkatapos ng maliliit na molekulang kemikal na gamot at antibody na gamot.
Mga sanggunian na materyales:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Karunungan Master."Pagsusuri ng pagiging patentabilidad ng mga gamot na nucleic acid"
4. CICC: nucleic acid drugs, dumating na ang oras
Kaugnay na Mga Produkto:
Oras ng post: Set-24-2021
